Её отец — актёр и режиссера документального кино Ричард Кьюсак, актёрами стали также её братья Джон и Билл и сёстры Энн и Сьюзи. Мать Джоан – Нэнси - была учительницей математики, а также – политической активисткой.
Окончила Университет в Висконсине и получила диплом. Ее способности к изучению различных наук стали очевидными для преподавателей ВУЗа еще на начальном этапе учебы. Будущая актриса оказалась многоплановой, способной на большие достижения, личностью. Актерский дар дополнял прочие качества Джоан, и после окончания университета стал основополагающим и повлиял на выбор будущей профессии.
Начала сценическую карьеру с раннего возраста под воздействием увлеченной театром матери. Как практически все ее родственники, Джоан работала в "Pivan Theater Workshop" в Эванстоуне, где считается одной из лучших комедийных актрис.
В кино Джоан впервые появилась в 1980 году, с тех пор сделала несколько блестящих ролей в таких фильмах как "Ценности семейки Аддамс", "9 с половиной недель", "Герой", много занималась озвучиванием фильмов, но первой и главной ее любовью все-таки является театр.
За свою роль в фильме «Деловая девушка» (1988), где её партнёрами были Хэррисон Форд, Сигурни Уивер и Мелани Гриффит, Джоан Кьюсак получил приз «American Comedy Award» и номинировалась на премию «Оскар».
Ещё раз Кьюсак номинировалась на «Оскар» в 1997 г. за роль в фильме «Вход и выход». За этот фильм актриса номинировалась и на «Золотой Глобус», а также получила призы «American Comedy Award» и «Golden Satellite Award».
Джоан в 1993 г. вышла замуж за талантливого и известного адвоката Ричарда Бёрка, у них два сына — Дилан и Майлс.