1883—1886 посещает католическую гимназию в Рёсселе. 1886—1893 во время учёбы в гимназии в Кёнигсберге вместе с друзьями организует драматический кружок.
1894—1895 по желанию отца изучает юриспруденцию во Фрейбурге и Лейпциге, но посещает прежде всего лекции по истории искусства и философии. Когда он бросает учёбу, чтобы окончательно стать актёром, отец лишает его материальной поддержки.
С 1896 после частных уроков актёрского мастерства — актёр в провинции, с 1905 — в труппе Немецкого театра Макса Рейнхардта в Берлине. С 1913 снимается в кино.
Широкая известность приходит к Вегенеру с ролью в фильме «Пражский студент» (нем. Der Student von Prag: ein romantisches Drama, 1913), который он также поставил в качестве сорежиссёра.
Следующая значительная работа — заглавная роль в фильме «Голем» (нем. Der Golem, 1915). Образ оживлённого магией глиняного истукана оказался настолько органичен для монументального Вегенера, что актёр вовзвращается к нему ещё дважды — в фильмах «Голем и танцовщица» (Der Golem und die Tänzerin, 1917) и «Голем, как он пришел в мир» (Der Golem, wie er in die Welt kam, 1920); последний становится одним из наиболее значительных фильмов немецкого киноэкспрессионизма и классическим воплощением знаменитого сюжета.
В творчестве Пауля Вегенера значительное место занимают величественные персонажи или негодяи, сыгранные им в фильмах «Сумурун» (нем. Sumurun, 1920), «Жена фараона» (нем. Das Weib des Pharao, 1922), «Лукреция Борджиа» (нем. Lucrezia Borgia, 1922), «Ожившие Будды» (нем. Lebende Buddhas, 1925), «Свенгали» (нем. Svengali, 1927), «Альрауне» (нем. Alraune, 1928), «Рампер, человек-зверь» (нем. Ramper, der Tiermensch, 1927) и др.
Вегенер продолжает работать и в звуковом кино, но так и не создает ролей, которые сравнились бы по значению с его более ранними работами.
Несмотря на то, что в период национал-социализма он снимался в ряде пропагандистских фильмов, получает от советских оккупационных властей разрешение на работу и является советником военного коменданта Берлина по вопросам культуры. Исполняет заглавную роль в спектакле «Натан-мудрец» по пьесе Лессинга, премьера которого состоялась 7 сентября 1945 в Немецком театре в Берлине. В этой роли он выступает более 60 раз — пока не падает на сцене в обморок.