После окончания аспирантуры Берг с 1952-го по 1954-й был научным сотрудником (с ученой степенью) в Американском онкологическом обществе (American Cancer Society), работал в Институте цитофизи ологии в Копенгагене, Дания (Institute of Cytophysiology, Copenhagen, Denmark), и биомедицинском исследовательском учреждении WUSM в Сент-Луисе, штат Миссури (St. Louis, Missouri). В 1954-м Пол занимался изучением рака на кафедре микробиологии в WUSM, где работал вместе с Артуром Корнбергом (Arthur Kornberg). В этом же учреждении, в период с 1955-го по 1959-й, Берг был профессором, после чего перебрался в Стэнфордский Университет, где преподавал биохимию до 2000-го. Он был директором Бекменского центра молекулярной и генетической медицины (BCMGM) с 1985-го по 2000-й.
Обучаясь в аспирантуре, Берг работал с радиоизотопными модификаторами, чтобы изучать промежуточный метаболизм. Его исследования привели к пониманию того, как пищевые продукты превращаются в пористые материалы при помощи изотопных атомов углерода или атомов тяжелого азота. Докторская диссертация Пола была посвящена тому, что сегодня известно как преобразование муравьиной кислоты, формальдегида и метанола в полностью восстановленную метильную группу метионина. Берг также был одним из первых, кто продемонстрировал, как фолиевая кислота и витамин B12 участвуют в животном синтезе аминокислоты метионин.
Вероятно, наибольшую известность американский биохимик приобрел за свою новаторскую работу с участием рекомбинантной ДНК (р-ДНК). Берг и его коллеги синтезировали первую р-ДНК в 1972-м. В дальнейшем, в 1980-2000 гг., он изучал механизм рекомбинантного восстановления деструктурированной ДНК. В 1985-м Пол помог открыть междисциплинарный Центр
молекулярной и генетической медицины в Стэнфордском Университете. Вместе с сотрудниками Биотехнологического исследовательского института DNAX он серьезно заинтересовался синтезом иммуноглобулинов на основе р-ДНК, а затем переключился на интерлейкины, вооружившись своими системами клонирования.
Берг был организатором Асиломарской конференции по рекомбинантной ДНК в 1975-м, результаты которой описал в этом же году в научном труде. Эта конференция позволила по-настоящему оценить возможные опасности и уровень контроля над исследованиями рекомбинантных ДНК и определить принципы биотехнологических исследований.
Одна из последних и важных его публикаций, в которой Берг размышляет о происхождении и появлении технологии рекомбинантной ДНК, вышла в 2010-м.