Актёрская карьера Джеймса Франсискуса на первом этапе состояла, в основном, со съёмок в многосерийных ТВ-сериалах, таких как «Обнажённый город» (1958), «Следователи» (1961), «Мистер Новак» (1963, номинировался на «Золотой глобус») и «Длинная улица» (1971). Он также был постоянным ведущим в своих популярных ТВ-передачах с участием голливудских кинозвёзд.
В середине 80-х годов у него наступил творческий кризис: его не удовлетворяли предлагаемые ему роли. Тогда Джеймс Франсискус начал писать собственные сценарии. Как один из основателей «Омнибус продакшн» он принимал участие в создании фильмов «Хейди» (1968; номинировался на «Эмми»), «Джейн Эйр», «Красный пони» (1973), «Дэвид Копперфилд» (1986, ТВ-версия) и «Похищенный» (1986).
Будучи страстным теннисистом, он основал в середине 70-х годов ежегодный благотворительный турнир знаменитостей, весь сбор средств от которого шёл на научные исследования в области лечения рассеянного склероза (его мать страдала этим заболеванием). Франсискус также был большим любителем прыжков в воду и подводного плавания с аквалангом.
Личная жизнь
28 марта 1960 года состоялось бракосочетание Фрэнсиса и Кэтлин «Китти» Уэллман, дочери кинорежиссёра Уильяма Уэллмана, от брака с которой родилось 4 дочери — Джемми, Келли, Кори и Джоли.
Преданный семьянин, Джеймс неоднократно оговаривал в рабочих контрактах пункт, по которому он не работал после 18:00 и по выходным.
После его развода с Китти в 1980 году он вступил во второй брак. С новой супругой он прожил в собственном поместье площадью 2 акра в Северном Голливуде вплоть до самой смерти.
Джеймс ушел из жизни 8 июля 1991 года в Лос-Анджелесе.