Выросла Мелисса на холмах Голливуда. Отец её был журналистом, а мать – публицисткой на полставки. Близким другом семьи был известный продюсер, сценарист и режиссер Фрэнсис Форд Коппола; Мэтисон даже иногда сидела с его детьми. Еще подростком Мелисса подрабатывала в журнале 'Time' – её отец был близким другом его хозяина. Окончив школу, Мэтисон поступила в Калифорнийский Университет в Беркли; впрочем, через некоторое время она забросила учебу ради возможности поработать со все тем же Копполой на съемках картины 'Крестный отец 2' ('The Godfather, Part II'). К моменту начала работы над 'Апокалипсис сегодн я' ('Apocalypse Now') Мэтисон уже была официальным исполнительным помощником режиссера; через некоторое время Коппола решил воспользоваться её талантами сценаристки. Результатом стала картина 1979-го 'Черный Красавчик' ('The Black Stallion') по мотивам классического детского произведения Уолтера Фарли, повествующего о мальчике и его коне. Сценарий Мелисса написал в соавторстве с еще двумя сценаристами. Картина в целом удалась – многие хвалили органичное сочетание чувственности оригинального произведения и умелое использование исключительно кинематографических приемов.
Некоторое время Мелисса встречалась с на тот момент еще лишь восходящей звездой американского кинематографа Харрисоном Фордом; познакомились они в процессе работы над 'В поисках потерянного ковчега'. Именно на съемках этого фильма режиссер Стивен Спилберг заказал Мэтисон сценарий о маленьком иноп анетянине, попадающем на Землю. Через восемь недель был готов первичный набросок сценария для 'Инопланетянина'. Вскоре после выхода фильма на больших экранах Мелисса и Харрисон обвенчались. Большую часть следующих десяти лет Мэтисон посвятила домашнему хозяйству, лишь ненадолго вернувшись к работе для написания сценария к биографическому минисериалу 'Сын утренней звезды' ('Son of the Morning Star') для канала ABC.
Окончательно к карьере сценаристки Мэтисон вернулась лишь после тринадцати лет перерыва; первым её проектом после возвращения была адаптация произведения Линн Рид Бэнкс 'Индеец в шкафу' ('The Indian in the Cupboard'). В процессе съемок ей вновь довелось поработать с коллегами по 'Инопланетянину', продюсерами Кэтлин Кеннеди и Фрэнком Маршаллом. Вообще, сама идея фильма просто просила пригласить на сценарий именно Мелиссу – ей очень хорошо удавались до брые детские сказки подобного рода, да и прирожденная наблюдательность помогла ей исключительно точно передать особенности детского поведения и детской речи. Отзывы на фильм были исключительно положительными, хотя кассу он собрал достаточно скромную; впрочем, с самого начала было ясно, что основной доход будет от видеокассет – через некоторое время фильм надежно занял первое место по продажам и по прокату в видеосалонах.
Следующей работой Мелиссы был куда более взрослый фильм; она создала сценарий для продюсера и режиссера Мартина Скорсезе; повествовал он о четырнадцатом Далай-Ламе Тибета, насильно отправленном в ссылку через девять лет после вторжения китайцев.
В 2008-ом Мэтисон выступила в качестве консультанта для команды японского мультфильма 'Рыбка Поньо на утесе' ('Ponyo on the Cliff by the Sea'); также она работала над англоязычной озвучкой мультфильма